《笔仙大战贞子2》讲述了美术学院学生夏柚（奚美丽饰），在与“姐妹团”佩洁（朱娅饰）、小依（王宇凝饰）、雯雯（林奕婧饰）聚会时候玩起了通灵游戏，阴差阳错之下招致了贞子的出现，伴随而来的还有噩梦和杀戮。被逼无奈之下，姐妹团决定召唤笔仙，一场中日鬼王之间的恶战再次掀起。
该影片讲述民国年间，卫生署的底层办事员苏正怀（尹昭德 饰）带着大女儿苏婷（夏一瑶 饰）和儿子苏月笙（楚喻贺 饰）去省城探亲，在火车上遇到了失联已久的二女儿苏玲（朱娅 饰）。火车行驶途中遭遇鼠群袭击，苏月笙不幸被老鼠咬伤，陷入昏迷，为了拯救小儿子和众多被咬伤的乘客，苏正怀和苏婷决定冒险前往小白河医院取药，就此开启了一场极限大逃亡。